라이트닝 바카라 사이트Prion Diseases를 다루는 John Collinge 교수

라이트닝 바카라 사이트이란 무엇인가, 왜 중요한가, 치매와 같은 신경 퇴행성 조건에 대한 치료를 어떻게 개발하는 데 도움이 될 수 있습니까?

라이트닝 바카라 사이트은 인간과 다른 포유 동물의 신경 퇴행성 질환을 유발하는 치명적인 병원체입니다.

가장 잘 알려진 인간 라이트닝 바카라 사이트 질환은 산발적 인 Creutzfeldt-Jakob Disease (SCJD)이며, 전 세계적으로 5000 명 중 1 명 중 1 명 중 1 명을 차지하는 급속히 진보적 인 치매입니다. 다른 모든 감염제와의 차별화에서, 라이트닝 바카라 사이트은 자체 DNA 또는 RNA 게놈이없고 아밀로이드 섬유를 형성하는 정상 세포 단백질 (라이트닝 바카라 사이트 단백질 또는 PRP)의 잘못 접힌 형태의 중합체로 구성됩니다..

이 섬유는 끝에 PRP 분자를 첨가하여 자랍니다. 결국에는이 과정을 계속하고 뇌 전체에 퍼지는 더 많은 라이트닝 바카라 사이트 입자를 생성합니다. 한때 논란의 여지가있는“단백질 전용 가설”의 최종 증거는 지난 몇 년 동안 우리 자신과 미국 동료들에 의해 극저온 전자 현미경에 의한 원자 분해능에서 전염성 라이트닝 바카라 사이트의 구조를 결정하는 데 도움이되었습니다..

정상적인 세포 라이트닝 바카라 사이트 단백질은 다른 종의 포유류 사이에서 매우 유사하므로 한 종의 라이트닝 바카라 사이트 감염은 때때로 다른 종을 감염시킬 수 있습니다. 이것은 1990 년대에 소의 라이트닝 바카라 사이트 병, 소성 균관 병증 (BSE)의 라이트닝 바카라 사이트 질병으로 일어난 일입니다.

인간 라이트닝 바카라 사이트 질병은 고맙게도 드물지만 다른 종의 일반적인 라이트닝 바카라 사이트 질환, 예를 들어 북아메리카의 사슴의 사슴에서 전 세계적으로 양과 염소의 스크래피가 있습니다. 라이트닝 바카라 사이트은 이러한 희귀 한 신경계 질환에 처음으로 고유 한 것으로 생각되었지만, 분자 과정이 예를 들어 라이트닝 바카라 사이트을 형성 할 수있는 효모에서 여러 다른 단백질의 인식과 같이 훨씬 더 넓은 관련이 있음이 분명해졌습니다..

가장 중요한 것은 인간의 신경 퇴행 및 치매와 관련하여, 비슷한 소위 "라이트닝 바카라 사이트 유사"메커니즘이 알츠하이머 및 파킨슨 병의 질병을 포함한 훨씬 더 일반적인 조건에 관여한다는 것이 확립되었습니다. 예를 들어 알츠하이머 병 (AD)에서, 뇌의 두 단백질, 아밀로이드 베타와 타우는 뇌에 퍼지는 자체 추진 조립품을 형성 할 수 있습니다. 실제로, 우리는 본질적으로 AD에서 볼 수있는 아밀로이드 베타 병리가 드문 상황에서 인간 사이에서 전염 될 수 있다고 본질적으로 두 기사에서보고했다.

이유성 AD에 대한 축적 증거가 있습니다. 라이트닝 바카라 사이트 생물학을 이해하고, 특히 라이트닝 바카라 사이트의 전파가 신경 퇴치로 이어지는 방법은 의학에서 중심 연구가 중요하다. 몇 년 전, 본 발명자들은 정상 세포 라이트닝 바카라 사이트 단백질의 생성을 표적화하는 것이 실험실 마우스에서 신경 퇴행 (실제로 초기 병리학 적 변화를 역전 시켰음)의 진행을 완전히 중단 시켰음을 입증했다. 이 연구는 라이트닝 바카라 사이트 및 기타 신경 퇴행성 질환에 대한 합리적인 치료법을 개발하기위한 여러 노력을 뒷받침했습니다.

Prion Diseases의 영역에 처음으로 당신을 끌어 들인 것은 무엇입니까?

나는 신경 정신병 질환을 연구하기 위해 초기 분자 유전자 방법을 적용하는 대학원생으로 일하면서이 분야에 처음 관여했으며 1980 년대 후반의 라이트닝 바카라 사이트 단백질 유전자의 돌연변이에 대한 첫 번째 설명에 관여했다.

이러한 유전자 조건 중 일부에서 사망 한 환자로부터 뇌 조직이 실험실 동물에 접종 할 때 질병을 전염시킬 수 있다는 것이 이미 알려져 있듯이, 일부 버전의 논란이 많은“단백질 전용 가설”의 일부 버전은 옳을 가능성이 높았습니다.

나는 일반적인 인간 라이트닝 바카라 사이트 단백질 다형성에 대한 이형 접합이 CJD에 대한 감수성에 중대한 영향을 미쳤다는 것을 보여 주었다. 나는 이것을 단백질 전용 작용제와 완전히 일치한다고 생각했고, 이로 인해 Prion Disease의 유전학을 연구하는 추가 작업이 이루어졌습니다.

당시에는이 초기 유전 적 통찰력이 드문 질병에도 불구하고 신경 퇴행의 기본 기초를 연구하는 강력한 방법을 제공 한 것으로 보였습니다. 물론, 1990 년대 초 BSE에 대한 발전하는 우려는 또한 Prions가 제기 한 특정 대중 및 동물 건강 위험에 초점을 맞췄습니다.

당신은 국제적으로 가장 크고 가장 큰 CJD에서 영국 최초의 임상 시험을 이끌었습니다. 이것에 대해 말씀해 주시겠습니까?

저는 1997 년 영국 정부의 요청에 따라 1997 년 MRC 부서를 설립하고 라이트닝 바카라 사이트 질병을 이해하고 궁극적으로 치료를 개발하기위한 MRC 부서를 설립하고 이끌도록 요청했습니다..

당시 영국 인구의 광범위한식이 노출에 따라 BSE Prions에 대한 VCJD가 얼마나 많은 사람들이 VCJD를 개발할 것인지 알 수 없었으며 결국 수십만 명에 영향을 줄 가능성이 배제 될 수 없었습니다.

CJD에 대한 치료에 대한 초기 제안 (UCSF의 Prusiner 박사)은 PROOL에 감염된 세포 배양의 초기 연구에 기초한 항 말라리아 약물 퀴나 크린이었다. 우리는 최고 의료 책임자에게 임상 시험을 구축하라는 요청을 받았으며 라이트닝 바카라 사이트에 기반한 MRC 임상 시험 부서와 협력하여 그렇게했습니다.

MRC Prion-1 시험이 불려지는 것처럼 퀴나 크린의 이점을 보여주지 않았지만, 우리는 이러한 끔찍한 조건의 영향을받는 환자 및 가족과 함께 CJD에서 임상 시험을 수행하는 최선의 방법에 대해 많은 것을 배웠습니다..

이것은 Prion 질병의 자연사를 연구하고 향후 임상 시험을 촉진하기 위해 Prion Diseases의 자연사를 연구하고 더 나은 임상 규모 및 바이오 마커 및 조기 진단을 개발하기위한 NPMC (National Prion Monitoring Cohort)의 형성으로 이어집니다. 특히, 우리는 대규모 종단 데이터 세트를 갖는 것이 역사적 대조군을 가진 치료 환자와 비교함으로써 적절한 전력 효능 시험을 수행 할 수 있다고 추론했다. 오히려 이러한 질병의 신속하고 무관심한 치명적인 진행을 감안할 때 환자와 그 가족에게 이해할 수없는보다 고전적인 위약 대조 연구를 사용하는 것이

NPMC는 환자 커뮤니티의 강력한 지원으로 매우 성공적이었으며 현재까지 1100 명 이상의 환자를 전 세계에서 가장 큰 데이터 세트로 모집했으며 여러 임상 규모 및 혈액 및 CSF 바이오 마커의 개발 및 검증을 가능하게했습니다.

귀하의 의견으로는 현재까지 연구에서 가장 중요한 결과는 무엇입니까?

우리의 초기 연구는 유전 된 라이트닝 바카라 사이트 질환과 획득 및 산발적 인 라이트닝 바카라 사이트 질환에 대한 유전 적 감수성을 확립하고 특성화했으며, 신경 퇴행성 질환의 진단 및 대칭 유전자 검사를 개척했습니다.

더 많은 유전 적 진보가 뒤 따랐다. 라이트닝 바카라 사이트은 다중 변형 유형으로 존재하며 1996 년에 우리가 적용한 라이트닝 바카라 사이트의 분자 변형 타이핑을 개발하여 VCJD가 소 가소 BSE와 동일한 라이트닝 바카라 사이트 스트레인으로 인해 발생했음을 입증했습니다.

우리는 공중 보건 위험 평가를 알리기 위해 VCJD의 발병 기전을 특성화하고 VCJD에 대한 첫 번째 혈액 검사를 개발하고 수술기구를 멸균하는 효과적인 수단을 개발했습니다. 우리는 라이트닝 바카라 사이트 균주와 포유류 간 전염 장벽 사이의 관계를 설명하기 위해 현재 널리 받아 들여진“구조적 선택 가설”을 제안했으며, 라이트닝 바카라 사이트 균주가 분자 클론이 아닌 숙주 선택 하에서 "클라우드"를 구성한다고 제안했다..

중요하게도, 우리는 높은 수준의 라이트닝 바카라 사이트을 보유하고 있음에도 불구하고 동물이 정상적인 수명을 살았으며 생체 내에서 라이트닝 바카라 사이트 전파의 동역학을 연구하기 위해 정상적인 수명을 살았으며, PRON 수준이 발전된 두 개의 뚜렷한 기계적 상에서 발생하는 두 개의 뚜렷한 기계적 단계에서 발생하는 두 가지 뚜렷한 기계적 단계에서 발생하는 것을 보여 주었다.

그 후 우리는 라이트닝 바카라 사이트 자체가 직접적으로 신경 독성이 아님을 확인했습니다. 이러한 통찰력은 잘못 접힌 단백질, 특히 아밀로이드-베타 및 타우의 조립과 관련된 다른 질병을 이해하는 데 기본적 일 수있다.

위에서 언급 한 아밀로이드-베타 병리의 인간 전염에 대한 우리의 발견은 아밀로이드 베타 종자 (PRion)로 우연히 오염 된 인간 시체 유래 뇌하수체 성장 호르몬 (C-HGH)으로 어린 시절에 수년 전에 치료 된 개인에서 이해, 예방 및 치료에 대한 광범위한 의미를 가지고 있습니다.

우리는 알츠하이머 병 및 공중 보건과 관련된 새로운 질병으로 의원 성 뇌 아밀로이드 혈관 병증을 정의했습니다. ITRIOGENIC AD는 C-HGH 수용자의 코호트에서 더 나이가 들어감에 따라 인식 될 가능성이 높습니다. 실험실 마우스에서 신경 침습 라이트닝 바카라 사이트 질환 동안 라이트닝 바카라 사이트 발현을 감소시키는 것이 발병을 방지하고 초기 병리를 역전시켜 라이트닝 바카라 사이트 단백질을 치료 적으로 표적으로하는 원리의 증거를 만들어 냈다..

이것은 우리가 CJD를 치료하는 데 사용한 바이오 제약의 개발로 이어졌습니다. 최근에, 우리는 라이트닝 바카라 사이트 스트레인 다양성의 애매한 구조적 기초를 설명했다.

또한, 우리는 PNG (Papua New Guinea 지방 동부의 전염병 인간 라이트닝 바카라 사이트 질병 쿠루에 대한 장기적인 현장 연구를 자랑스럽게 생각하며, PNG) 의료 연구를위한 PNG 연구소와의 협력에서 영향을받는 공동체와의 협력으로 인해 50 개 투자 기간을 포함하여 주요 통찰을 수립했습니다 (PRION PROUMATION). 우리가 입증 한 전염병에 의해 선택된 신규 한 라이트닝 바카라 사이트 단백질 변이체의 발견은 라이트닝 바카라 사이트 감염 및 질병에 대한 완전한 보호를 제공하며, 최근에 특성화 된 분자 구조적 기초를 제공합니다.

신경 퇴행성 질환을 예방하거나 역전시키는 데 사용될 수있는 약물을 개발할 때 새로운 시대에 들어가고 있다고 생각하십니까?

고맙게도 우리는 신경 퇴행성 질환에 대한 질병 변형 치료가 실현 가능해지고 실제로 1 세대 제제가 도착했을 때까지 입력하고 있지만, 아직 신경 변성을 방지하거나 정지하거나 역전시킬 수는 없습니다.

치료 적 표적으로서 세포 라이트닝 바카라 사이트 단백질을 검증하는 우리의 연구는 우리가 세포 PRP에 대한 친화력이 높은 인간화 단일 클론 항체를 개발하게되었으며 이는 UCLH에서 CJD를 가진 6 명의 환자를 치료하는 데 사용되었습니다. 우리는 격려적인 결과가 공식적인 임상 시험을 정당화하고 현재이를위한 자금 지원을 찾고 있다고 생각합니다.

우리의 치료 전략은 질병 동안 축적되는 잘못 접힌 PRP의 질병 관련 조립이 아니라 Prion 전파의 기질 인 정상 세포 PRP 자체를 목표로 삼았습니다. 우리는 이들 종의 다양성을 감안할 때, 약물이 라이트닝 바카라 사이트을 결합하는 약물이 저항의 빠른 발달로 이어질 것이며, 실제로 이것은 다른 곳에서 개발 된 약물의 경우에도 보여졌다..

다른 신경 퇴행성 질환에 대한 중요한 교훈이있을 수 있습니다. 예를 들어, 이것은 아밀로이드-베타 피 브릴 또는 구조적 다형성으로 존재하는 다른 어셈블리를 표적으로하는 단일 클론 항체 약물이 지속적인 치료 효과를 가지고 있는지 여부를 결정하는 데 중요 할 수 있습니다.

다수의 제약 및 생명 공학 회사는 수년 전에 Prion 병인을 차단하여 다양한 신경 퇴행성 질환에 연루된 단백질의 발현을 감소시키기 위해 개념적으로 유사한 유전자 표적화 방법을 개발하고있다. 다수의 단백질 병증이 관여하는 AD의 복잡성과 다양성을 감안할 때, 효과적인 치료에는 여러 목표물을 때리는 약물 칵테일이 필요할 가능성이있다..

또 다른 주요 고려 사항은 정확한 진단 및 조기 치료의 중요성이며, 돌이킬 수없는 뇌 세포 손실이 발생하기 전에 개입 해야하는 명백한 필요성뿐만 아니라 (독성 물질의 방출이있는 상당한 세포 사멸)가 발생하기 때문에 이차 비 특이 적 신경 퇴행성 과정이 지배적이며 특정 대상이 될 수 있기 때문입니다. 궁극적 인 목표는 이러한 병원성 과정을 매우 조기 (이상적으로는 사전 전적으로) 식별하고 임상 진행 또는 발병을 지연시키고 결국 방지하기 위해 개입하는 것입니다..